北京時間今日凌晨2時，國際轉化醫(yī)學領域權威期刊《科學·轉化醫(yī)學》發(fā)表了中山大學顏光美教授團隊的文章《靶向VCP增強溶瘤病毒M1的抗肝癌效應》。這一發(fā)現，為M1溶瘤病毒抗癌找到了強有力的“援軍”，從而使M1病毒抗腫瘤活性增幅高達3600倍。

　　2014年，課題組在國際期刊《美國科學院院報》發(fā)表了天然甲病毒M1具有選擇性抗腫瘤作用研究。研究表明，這種新型溶瘤病毒有望成為新一代抗癌利器。在此后的兩年多時間里，針對M1溶瘤病毒的研究不斷取得新進展，除了最新發(fā)現的精準增效劑外，團隊成員還驗證了M1溶瘤病毒作用于非人靈長類——食蟹猴的安全性，并且發(fā)現其可以引發(fā)腫瘤細胞之間的“內斗”，達到讓腫瘤殺死腫瘤的效果。

　　兩年多前還謹慎表示“萬里長征只走出了第一步”的顏光美此番說，現在已基本沒有跨不過去的技術門檻了。

　　文/廣州日報全媒體記者劉曉星 圖/廣州日報全媒體記者莊小龍

　　最新發(fā)表的研究成果表明，中大研究團隊成員通過鑒定，獲得了具有精準增強溶瘤病毒M1溶瘤效應的增效劑。面對臨床上發(fā)生于不同器官且對各種藥物敏感性不一的腫瘤，溶瘤病毒M1是否可以克服這些異質性獲得更強的效應，是一個值得探究和具有挑戰(zhàn)性的問題。

　　為解答這個問題，課題組篩選了數百種臨床抗腫瘤小分子化學藥物，發(fā)現一類靶向內質網相關降解通路（ERAD）的小分子化合物能顯著增強M1病毒的抗腫瘤活性，增幅高達3600倍。“人類尋找抗癌藥物的努力，已經持續(xù)了200多年，現在用于臨床的抗腫瘤小分子化合物有400種左右。我們買下了350種（涵蓋大部分抗腫瘤靶點），與M1溶瘤病毒合用，發(fā)現了其中最有力的‘援軍’。”顏光美說。通俗地解釋，就是增效劑能讓原本只有中等程度療效的腫瘤變得非常敏感，從而使得同樣劑量的M1溶瘤病毒殺死更多的腫瘤細胞。又或者說，殺死腫瘤細胞所需要的M1病毒劑量極大減少，從而減輕了未來的生產壓力。

　　課題組在小鼠的肝臟上注射人肝癌細胞建立了原位肝癌模型，且證實在此模型上應用低劑量的溶瘤病毒和增效劑能延長荷瘤小鼠的生存期一倍以上。此外，這種增效活性還在來源于臨床腫瘤手術標本的離體培養(yǎng)組織上得到驗證。在食蟹猴上，溶瘤病毒M1和ERAD抑制劑的聯合應用也表現安全。作用機理上，ERAD抑制劑主要通過直接放大溶瘤病毒M1誘發(fā)的內質網應激引起細胞凋亡來增效，但仍然不引起正常細胞的毒性。這些結果提示，該治療方案具有巨大的潛力應用于肝癌，給難治的肝癌帶來了新的希望。

　　那么，這樣的增效劑適合怎樣的病人呢？可以通過檢測ERAD通路中一個叫做VCP的蛋白質來預測。具體來說，病人手術切除腫瘤組織上的VCP蛋白量高，則提示該病人適合溶瘤病毒M1和ERAD抑制劑聯合方案，如若VCP蛋白低，則代表該病人不適合接受聯合方案。因此，ERAD抑制劑這種增效的方式，被課題組稱之為“精準增效”。

　　“我們可以形象地比喻溶瘤病毒M1為自動鎖定腫瘤細胞的制導導彈，而ERAD抑制劑的加入如同在導彈上綁定了自帶篩選功能的烈性炸藥包，強強聯手，效果不言自明。令人興奮的是，在肝癌病人中，腫瘤組織高表達VCP是很常見的。”團隊成員張海鵬博士說。尤其值得一提的是，ERAD抑制劑這種增效的方式，除了對M1溶瘤病毒，可能還會對其他類型的溶瘤病毒有作用，其發(fā)現有望極大推動溶瘤病毒療法的進步。

　　食蟹猴身上試驗 證明M1的安全性

　　另一項非常重大的突破，是課題組已經在最接近人類的非人靈長類食蟹猴身上進行了安全性實驗，并證實了M1溶瘤病毒的安全性。他們在食蟹猴上進行了18次溶瘤病毒M1的靜脈注射，密切記錄接受病毒注射的食蟹猴的日常行為表現、生化指標和重要器官的影像結果。

　　在猴子身上做實驗，是人體臨床前實驗的重要一步。數據表明，食蟹猴在接受M1病毒的反復注射后，在觀察的半年時間內沒有出現任何不良臨床反應，核磁共振檢查也未發(fā)現任何器官出現損害。這個結果強烈提示，M1病毒具有良好的安全性，為將來M1病毒在臨床的應用提供了保障。

　　此成果2016年已經在基因治療領域的權威期刊《人類基因治療》上發(fā)表。尤其值得一提的是，團隊成員對猴子實施的是靜脈注射。在不久前，美國剛剛用于臨床抗腫瘤治療的一種溶瘤病毒，需要在瘤內給藥，這就具有很大的局限性，如果腫瘤非常小，或者腫瘤的部位很深，都會給瘤內注射造成很大的困難。從生理上講，如果一個藥物可以通過靜脈注射，則該藥物可以通過血液循環(huán)到達身體的每一個細胞。

　　M1會引發(fā)腫瘤間廝殺

　　在這個過程中，課題組還有一個有趣并且意義重大的發(fā)現，那就是M1病毒可以誘發(fā)腫瘤細胞殺滅周圍其他腫瘤細胞。團隊成員蔡靜博士將M1病毒加入腫瘤細胞的培養(yǎng)皿里，經過一段時間后，將培養(yǎng)上清拿到紫外線下去照射，從而把所有的M1病毒都殺死了。然后再把經紫外照射的上清放入新的腫瘤細胞培養(yǎng)皿里，發(fā)現新的腫瘤細胞也被殺死了。顯然，殺死新的腫瘤細胞的并不是病毒，而是病毒誘導腫瘤細胞分泌出的某種物質。林園博士通過對M1病毒進行熒光標記后，發(fā)現在被殺死的腫瘤細胞中，只有30%是被M1病毒感染的，70%死去的腫瘤細胞并沒有被感染。也就是說，剩下70%死去的腫瘤細胞不是被病毒殺死的，而是被M1感染的癌細胞釋放出的細胞毒性因子殺死的。這是一種非常有趣的現象，學術界稱之為“旁觀者效應”，意為處于感染細胞周圍的旁觀細胞遭受殺滅。現有的腫瘤細胞殺傷手段包括藥物的直接殺傷和免疫細胞介導的殺傷，而這種腫瘤細胞間的“自相殘殺”，可以被認為是一種殺滅腫瘤的全新的方式。這對于有抗藥性、或者免疫系統已遭破壞的病人來說，具有非常重大的意義。

　　這個創(chuàng)新性的成果于2017年6月27日發(fā)表在國際上具有很高影響力的權威期刊《美國科學院院報》。

　　抗癌藥發(fā)展方向 對多種癌癥有效

　　今年3月，美國FDA批準了一種抗腫瘤的藥物，這種藥物并不是傳統意義上的針對腫瘤來源的器官，而是針對腫瘤的標志物，假如某幾種癌癥是同一種標志物，那么全部都可以用這個藥物殺掉。顏光美介紹，這個是未來抗癌藥物發(fā)展的方向。課題組針對我國高發(fā)的十種癌癥：肺癌、胃癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、胰腺癌、膠質瘤、膀胱癌、前列腺癌，以及廣東高發(fā)的鼻咽癌進行了試驗，證明M1病毒對這些腫瘤細胞均可產生作用。

　　“我們做這項研究所追求的目的，是真正延長患者生存期，但真正檢驗能否實現，還是需要臨床治療。”顏光美介紹。

　　目前，課題組關于溶瘤病毒M1的臨床轉化研究已獲得國家“十三五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項資金的支持。在國家項目資金和政府的支持下，溶瘤病毒M1將可能享受綠色通道以更快的速度進入臨床試驗。現階段，課題組正在緊鑼密鼓地進行新藥申報前的臨床前研究，有望在2018年申請臨床試驗批件。

　　記者了解到，在媒體報道M1病毒被發(fā)現這一重大成果后，很多患者找到團隊成員，最多的時候每天光是詢問的電子郵件就有幾百封。還有患者家屬從東北趕來，求顏光美給病人用藥，承諾哪怕失敗了也不需要課題組承擔任何責任。但是，M1病毒進入人體試驗，有不可逾越的法律規(guī)定，顏光美希望能盡快進入臨床一期。“這也是我們主動發(fā)布研究成果的原因之一。”顏光美說，希望通過公開發(fā)布，回復公眾尤其是患者關心的問題。重大的進展也許會成為一些腫瘤患者的精神支柱，讓他們鼓起勇氣，堅持到可以戰(zhàn)勝病魔的那一天。

　　M1病毒抗癌研究

　　完全是在廣州研發(fā)

　　今年年初，廣州宣布實施“IAB”戰(zhàn)略——即發(fā)展新一代信息技術、人工智能、生物制藥等戰(zhàn)略性新興產業(yè)，打造若干個千億級產業(yè)集群，進一步提升城市吸引力、創(chuàng)造力、競爭力的重大布局。在顏光美看來，發(fā)揮廣州本土的科研機構、科研人員的研究能力，產生廣州原生的，具有自己獨立的，擁有被國際廣泛承認的知識產權項目，這是“IAB”戰(zhàn)略的重要目標之一。

　　M1病毒抗癌研究就是完全在廣州研發(fā)出來，前景看好的生物制藥項目。而廣州的“IAB”戰(zhàn)略，也為后續(xù)研究提供了很好的契機。同時，“IAB”戰(zhàn)略需要骨干的、核心的、有重大技術價值和經濟價值的項目，M1病毒研究具有很廣的腫瘤適應癥，有效性和安全性也得到了驗證，有可能承擔有重大影響的新藥的角色，與廣州的“IAB”戰(zhàn)略也有相當高的契合度。

　　顏光美建議，繼續(xù)加大對知識產權的保護。在生物醫(yī)藥領域里，如果要申請國際上很大范圍的知識產權保護，需要很高的費用，政府應該加大對生物醫(yī)藥企業(yè)尤其是初創(chuàng)型企業(yè)在國際知識產權保護方面的支持力度，例如在申請費用上給予一定的扶持。另外，新藥研究是很漫長的過程，希望政府對相關研究的支持能夠有一個長期性和延續(xù)性。

　　顏光美：

　　現在可以更專注于科研

　　今年5月，年滿60歲的顏光美從中山大學副校長的位置上退下來，有朋友安慰和關心他：“會不會失落？”“我怎么會失落呢？我可是一天都沒閑過!”顏光美哈哈大笑。在退下來第二天，他就已經在中山大學生命科學學院里，和兩名教授探討M1的相關課題。“我現在可以精力集中地專注于研究，這兩個月的進展非常快。”顏光美透露，退下來后，他主動向太太請纓，承擔了洗碗的“任務”。“以前是真的沒時間，洗一次碗得接好多次電話，手濕了又擦，擦了又濕。現在好了，洗碗也可以很專注。”